PSORÍASE – QUAL A INFLUÊNCIA DA MICROBIOTA?

Embora a psoríase seja uma das doenças inflamatórias da pele mediadas pelo sistema imunológico mais estudada, sua origem ainda não está totalmente esclarecida. A psoríase é o resultado da interação entre fatores genéticos predisponentes e a influência de gatilhos externos.

A microbiota cutânea comensal desempenha um papel crucial na manutenção da integridade da pele. Assim também funciona como uma barreira exposta criticamente. Pesquisas demonstram que a composição da microbiota cutânea está relacionada a muitas doenças dermatológicas. Isto incluindo, entre outras, psoríase, dermatite atópica e acne vulgar.

psoríase

Além da microbiota cutânea, a correlação da microbiota intestinal com doenças imunomediadas, tem destacado o papel patogênico da microbiota. Recentemente, estudos de perfis identificaram mudanças características na microbiota intestinal. Tais mudanças foram associadas à origem das doenças inflamatórias intestinais (DII). Reforçando a hipótese de que a DII resulta da interação alterada entre os microrganismos intestinais e o sistema da mucosa.

Curiosamente, a microbiota intestinal é capaz de afetar locais extra colônicos. Entre eles a pele, as articulações, pulmões, fígado, bem como sistemas nervoso e cardiovascular. Dessa maneira, o significado clínico da interação da microbiota e o sistema imunológico é de grande influência. Pois, pode fornecer novos insights sobre a origem das doenças inflamatórias crônicas da pele. Além disso permitir o desenvolvimento de opções terapêuticas direcionadas à microbiota.

COMPOSIÇÃO DA MICROBIOTA SAUDÁVEL – PELE E INTESTINO

A estreita relação entre pele e microbiota foi avaliada sistematicamente. Bactérias, fungos e vírus microscópicos habitam o ambiente ácido da pele. A falta de homogeneidade da microbiota saudável não é apenas física (com uma microbiota distinta entre pele seca. úmida, por exemplo). Mas também temporal (com alguns organismos considerados residentes e outros considerados transitórios).

microbiota da pele

A microbiota humana desempenha um papel fundamental em vários aspectos da doença, desde a origem até a resposta ao tratamento. A acessibilidade de técnicas não dependentes da cultura, como o DNA e o sequenciamento de RNA ribossômico (16S e 18S), facilitou a descoberta e associação de tipos específicos de componentes do microbioma humano com doenças específicas.

Em termos gerais, quatro filos bacterianos dominam a microbiota da pele saudável. A saber, Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria e Bacteroidetes, dos quais os gêneros Corynebacterium , Propionibacterium e Staphylococcus são mais abundantes.

Os fatores dependentes do hospedeiro que influenciam diretamente a variação da microbiota da pele incluem sua fisiologia, ambiente externo. Assim também sistema imunológico, estilo de vida, bem como condições médicas subjacentes.

O número de organismos que compõem a microbiota intestinal excede em dez vezes a população total de células hospedeiras humanas. Este órgão dentro de um órgão, como a pele, é caracterizado por uma gama diversificada de microrganismos no estado saudável.

DISBIOSE DA MICROBIOTA CUTÂNEA

A intrincada relação entre a microbiota e o hospedeiro começa no nascimento. Os comensais do assoalho pélvico são transmitidos verticalmente durante o parto e durante a amamentação via colostro rico em microrganismos. 

Pensa-se que um sistema imune neonatal imaturo que ainda é incapaz de ter uma resposta imune completa, permita uma relação simbiótica entre a microbiota. Isto é evidenciado pela maneira diferente como as células inatas neonatais respondem a ligantes microbianos. Tendo uma resposta inflamatória atenuada quando comparadas às células adultas.

A comunicação entre o hospedeiro e o comensal é possível a partir de padrões moleculares microbianos associados (MAMPs). A sabedoria convencional de que os sistema imunológico reconhece estranhos do inato. E, subsequentemente ativa uma resposta direcionada a si mesmo é desafiada. Pois, nenhuma resposta imune é provocada aos MAMPs comensais da microbiota cutânea e da mucosa. 

Apesar da interação contínua dos MAMPs com receptores específicos de reconhecimento de padrões (PRRs). Estes são tradicionalmente conhecidos por reconhecerem ligantes microbianos e iniciar uma resposta imune.

Por meio dessa comunicação, a microbiota comensal pode influenciar o desenvolvimento do sistema imunológico pós-natal dos hospedeiros.

DISBIOSE DA MICROBIOTA CUTÂNEA

Barreiras físicas adicionais, como a camada celular epitelial (com sua secreção contínua de IgA) e as células caliciformes produtoras de muco, isolam a microbiota do contato direto com a camada mucosa. Mas, ao mesmo tempo permitem exercer efeitos locais e do sistema.

A disbiose tornou-se um foco principal de pesquisa. Principalmente na fisiopatologia de doenças inflamatórias crônicas associadas à microbiota, como a doença inflamatória intestinal. Descrita como um desequilíbrio entre a microbiota e seu hospedeiro, a disbiose é deslocada para o espectro patológico menos complexo e menos variado.

O gatilho que causa a mudança da simbiose para a disbiose ainda não está totalmente elucidado. No entanto, uma base genética foi sugerida.

Descrito como o desequilíbrio entre os radicais livres oxidativos prejudiciais e os antioxidantes protetores, o estresse oxidativo é uma repercussão da disbiose intestinal e um mecanismo que predispõe à patologia. As espécies reativas de oxigênio (ERO) foram identificadas como um elo entre a microbiota alterada e a doença.

Foi sugerido que uma microbiota em disbiose aumenta a produção de óxido nítrico (NO). Além disso, também aumenta a produção de óxido nítrico sintase (NOS) como resposta inflamatória. Subsequentemente estas produções prejudicam os sistemas de reparo do DNA e causa disfunção da membrana celular.

Isso é demonstrado pela produção da proteína efetora EspF pela Escherichia coli enteropatogênica. Resultando na regulação negativa das proteínas de reparo da incompatibilidade do DNA do hospedeiro, predispondo à carcinogênese. 

Assim, compreender as implicações da disbiose na doença pode levar ao desenvolvimento de novas terapias direcionadas. 

PSORÍASE E MICROBIOTA

O estudo do papel dos microrganismos na fisiopatologia das doenças de pele remonta à primeira metade do século XX. Onde foi investigada uma possível ligação entre estreptococos nasofaríngeos comensais e psoríase.

Evidências concretas ligando as duas condições não foram estabelecidas na época. No entanto, trabalhos posteriores de Norrlind et al. correlacionou com sucesso a faringite estreptocócica (como evidenciado pela cultura e sorologia do swab da faringe) com a psoríase gutata. Assim também a exacerbação da psoríase em pala crônica estável.

psoríase e microbiota

PAPEL DAS BACTÉRIAS NA PSORÍASE

Equipado com o conhecimento do papel das células T na etiologia da psoríase, foi procurado o elo perdido entre a infecção estreptocócica e a psoríase instável / gutata. As proteínas M, encontradas nos estreptococos hemolíticos do grupo A, C e G, foram implicadas. Pois, o agravamento da psoríase crônica em placas foi associado apenas a essas bactérias produtoras de proteínas M. 

psoríase

Postula-se que as proteínas M possam imitar os determinantes da queratina com subsequente ativação das células T psoriáticas. Essa teoria é substanciada pelo fato de que a interação entre o colágeno tipo IV e a integrina α1β1 encontrada exclusivamente nas células T psoriáticas epidérmicas resulta na expansão desse subconjunto de células e na eventual manifestação da psoríase. 

A ativação das células T na psoríase gutata também está sob a influência de antígenos. Entre eles a toxina piogênica estreptocócica A e B, bem como o peptidoglicano.

Parece claro que a microbiota da pele pode ter um papel na patogênese da psoríase em placas crônica. Corynebacterium , Propionibacterium , Staphylococcus e Streptococcus foram identificados como os principais gêneros bacterianos. Diferentes “tipos cutâneos”, como “associado a Proteobacteria”, “associado a Firmicutes” e “associado a Actinobacteria” são os mais prevalentes. 

Usando técnicas que não são de cultura, o Firmicutes foi considerado o filo de bactérias mais abundante na pele psoriática lesional. Enquanto o Actinobacteria foi significativamente sub-representado nas lesões cutâneas psoriáticas quando comparado à pele saudável e não-lesional.

PAPEL DOS FUNGOS NA PSORÍASE

Os fungos compartilharam os holofotes com as bactérias na possível associação microbiológica entre a psoríase e a microbiota. Na década de 1980, suspensões de fragmentos de Malassezia ovalis aplicadas à pele não afetada de pacientes com psoríase induziram a formação de placas psoriáticas nos indivíduos testados. 

Tais reações psoriasiformes à Malassezia também foram observadas após a deposição indireta do fungo do couro cabeludo na pele de pacientes com psoríase. Nesta série de casos, as lesões psoriáticas responderam a um curso de uma semana de terapia antifúngica oral. Um aumento da concentração de levedura Malassezia na pele lesional também foi associado a exacerbação da psoríase.

O papel de Malassezia na psoríase pode ser devido à sua capacidade de regular positivamente a expressão do fator de crescimento do tumor-β1, cadeia da integrina e HSP70. Promovendo a migração de células imunes e a hiperproliferação de queratinócitos em pacientes com psoríase. A resposta humoral de pacientes com psoríase ao Malassezia furfur está associada a maior IgG. Em contrapartida está associada a menor IgM quando comparada a indivíduos saudáveis.

 Como na microbiota bacteriana, os métodos de não cultura substituíram os métodos de cultura para a detecção de padrões de Malassezia na pele psoriática e não psoriática. Pesquisas culturais e não culturais produziram resultados congruentes, com M. restrita sendo as espécies de Malassezia mais comumente identificadas .

Apesar dos achados constantes, a identificação do fungo não pode ser usada como um marcador para distinguir a pele psoriática da não afetada e a pele psoriática da saudável.

O IMPACTO DA MICROBIOTA DA PELE

A artrite psoriática afeta até 30% dos pacientes com psoríase. Causando considerável morbidade por sintomas diretamente relacionados à condição. Assim também doenças comórbidas, como doenças cardiovasculares, que são mais prevalentes em pacientes com artrite psoriática. Apesar da provável associação entre a artrite psoriática e a microbiota da pele, atualmente não há evidências que estabeleçam uma ligação direta entre as duas condições.

Os fungos também estão implicados na fisiopatologia da psoríase ungueal comórbida, que é mais prevalente em pacientes com artrite psoriática. A associação foi feita depois que a melhora clínica da psoríase ungueal foi notada depois que os pacientes afetados foram tratados com um antifúngico oral.

Atualmente, a maioria das pesquisas é direcionada ao papel da microbiota intestinal na patogênese da artrite inflamatória.

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MICROBIOTA REGULA A EFICÁCIA DO TRATAMENTO

OPÇÕES TERAPÊUTICAS CONVENCIONAIS PARA A PSORÍASE PODEM MODULAR A COMPOSIÇÃO DA MICROBIOTA CUTÂNEA

Se a microbiota da pele tem um papel na origem da psoríase, então alguém estaria inclinado a perguntar se poderia ser manipulado para fins terapêuticos. Além disso, se sua resiliência tem ramificações na eficácia do tratamento psoriático.

Martin et al. demonstraram que a melhora clínica das placas psoriáticas após a balneoterapia está associada a uma alteração da microbiota lesional da pele. De modo que ela se assemelha mais à da pele não afetada após a terapia.

Além disso, um estudo recente de Darlenski et al. fornece informações sobre como a melhoria nas placas psoriáticas após o tratamento com radiação ultravioleta de banda estreita (NB-UVB). Uma terapia sistêmica convencional para o tratamento da psoríase. Está associada a uma melhoria no parâmetro de estresse oxidativo sistêmico ROS anteriormente aludido. Além de outros , como radicais malondialdeído (MDA) e ascorbil. 

Os autores concluem que a melhora nos parâmetros do estresse oxidativo é um reflexo direto da melhora na atividade da doença. O tratamento com NB-UVB já demonstrou causar alterações significativas na microbiota da pele. Seria interessante investigar a relação entre melhora clínica da psoríase, alteração da microbiota cutânea e parâmetros sistêmicos do estresse oxidativo após a terapia com NB-UVB.

MODIFICANDO A MICROBIOTA INTESTINAL COMO OPÇÃO TERAPÊUTICA DA PSORÍASE

A manipulação da microbiota intestinal, seja por seu aumento seletivo a partir da introdução de organismos vivos (probióticos). Ou ainda, enviesando positivamente o crescimento através da administração de carboidratos não digeríveis (prebióticos – fibras) existe há muito tempo.

Resultados promissores foram alcançados com o uso de pré e probióticos na dermatite atópica, acne e cicatrização de feridas. Os pré e probióticos exercem efeitos imunomoduladores na pele e podem fortalecer sua função de barreira diminuindo a carga bacteriana. Assim também podem se opor aos comensais agressivos. 

Tais resultados consolidam ainda mais a idéia de uma ligação direta entre a microbiota intestinal e da pele. Assim implicam que uma microbiota “artificial” pode modular a microbiota “natural” para fins terapêuticos. As pesquisas que sustentam essa afirmação vêm de evidências que documentam uma resposta terapêutica positiva da psoríase pustular à administração do probiótico Lactobacillus.

INTERAÇÃO DA MICROBIOTA COM O TRATAMENTO 

A microbiota da pele também interage em nível local com tratamento tópico na psoríase. Foi demonstrado que uma pele psoriásica associada a uma alta concentração de Malassezia spp. é significativamente mais provável que fique irritada quando tratada com calcipotriol tópico. Um análogo da vitamina D usado como tratamento tópico de primeira linha na psoríase. 

No mesmo estudo, a irritação da pele facial e do couro cabeludo foi significativamente menor nos pacientes tratados simultaneamente com itraconazol oral; no entanto, isso não melhorou a eficácia do tratamento.

O calcipotriol tópico pode, por si só, influenciar a população de Malassezia da pele. A partir da regulação positiva da cathelicidin, um peptídeo antimicrobiano com atividade contra o fungo.

São necessárias mais pesquisas para demonstrar se o tratamento estabelecido para a psoríase e a microbiota da pele pode ser harmonizado para obter uma melhor resposta clínica. Assim também se alterar diretamente a microbiota (como um novo alvo terapêutico) para ajustá-lo ao “tipo cutâneo” normal, como tanto quanto possível, tem implicações terapêuticas.

DIETA E MICROBIOTA – O QUE PODEMOS APRENDER COM A PSORÍASE?

O intestino e a pele estão intimamente relacionados através do que é chamado de “eixo intestino-pele”. Uma vasta microbiota em excesso de microrganismo satura o lúmen complicado do intestino humano. Além de sua relação simbiótica com o intestino em nível local, esse órgão dentro de um órgão também exerce efeitos sistêmicos no resto do corpo, incluindo a pele.

dieta e microbiota


No cenário da psoríase, a microbiota intestinal parece estar consideravelmente alterada. Com uma abundância significativamente reduzida de Akkermansia muciniphila quando comparada aos controles.

Quando se trata da associação entre o intestino e a pele, o papel do Lactobacillus foi apontado. Por meio de um estudo randomizado, duplo-cego e controle de placebo, Gueniche et al. observaram que pacientes aos quais é administrada uma dose oral diária de Lactobacillus paracasei NCC2461 exibem sensibilidade cutânea diminuída. Assim também na recuperação acelerada da função barreira. Além disso, são mais eficientes na preservação dos agentes hidratantes da pele, uréia e lactato de sódio.

Curiosamente, Chen et al. demonstraram que camundongos alimentados com Lactobacillus pentosus desenvolveram uma forma mais branda de psoríase induzida por imiquimod, quando comparados a camundongos alimentados com um controle de veículo. Além disso, foi demonstrado que camundongos alimentados com Lactobacillus pentosus suprimiram citocinas pró-inflamatórias e associadas à Th17, como TNF-α, IL-6, IL-23, IL-17A, IL-17F e IL -22. O papel direto do Lactobacillus em pacientes humanos com psoríase ainda precisa ser investigado.

Essa evidência é de grande relevância clínica, pois ajuda a entender como inclinar o “equilíbrio da microbiota” de maneira positiva. No contexto da psoríase, o papel da dieta (muitas vezes associado ao exercício) tem sido frequentemente promovido por sua capacidade de modular e melhorar as placas psoriáticas dos pacientes e a eficácia do tratamento.

DIETA E MICROBIOTA

Promovido pela descoberta de anticorpos anti-gliadina IgA médios significativamente mais altos (AGA) em uma corte de 302 pacientes com psoríase quando comparado a um grupo de referência, Michaëlsson et al. se propôs a avaliar a resposta da doença a uma dieta sem glúten em pacientes com testes AGA positivos.

A melhoria da pele da psoríase foi avaliada a partir do cálculo do Índice de Gravidade Clínica da Área de Psoríase (PASI). O PASI avalia a gravidade do eritema, descamação, endurecimento e extensão da superfície da pele. Observou-se que o grupo de pacientes IgA-AGA-positivos que aderiram a uma dieta sem glúten apresentou uma redução altamente significativa no PASI quando comparado ao grupo IgA-AGA-negativo. 

É importante notar que 60% dos pacientes positivos para IgA-AGA sofreram uma deterioração do estado da pele quando reintroduziram sua dieta habitual. Nenhum dos pacientes negativos para IgA-AGA observou alterações na condição da pele após retornar à dieta habitual. Após esses resultados encorajadores, ligando dieta e pele em um subconjunto de pacientes com psoríase, o autor subseqüentemente decidiu estabelecer alterações histológicas da pele na pele psoriática e não afetada de pacientes com psoríase com ou com IgA positiva e / ou IgG AGA, sem glúten. 

DIETA E MICROBIOTA

Após aderir a uma dieta sem glúten por três meses, observou-se que os pacientes apresentavam uma população de células Ki-67 + dérmica significativamente reduzida (um indicador de proliferação celular) na pele lesional. A redução da população de células Ki-67 + na pele não afetada foi estatisticamente significativa na derme. Enquanto nas regiões epidérmicas, uma dieta sem glúten levou a uma redução na positividade do Ki-67, embora em uma extensão estatisticamente insignificante. 

As áreas da pele psoriática que expressam Ki-67 não regrediram com uma dieta sem glúten. Transglutaminase do tecido dérmico, notavelmente mais concentrado (8 ×) na pele lesional quando comparado com a pele não envolvida. Também foi observado que diminui pela metade após a adoção de uma dieta sem glúten em pacientes positivos para AAG. 

A adesão a uma dieta sem glúten também levou a uma diminuição significativa na contagem de linfócitos T CD4 + lesionados de pacientes positivos para AAG. Não foram observadas alterações significativas na pele de pacientes com AGA negativo após o tratamento com uma dieta sem glúten.

Curiosamente, a microbiota intestinal de pacientes com psoríase foi demonstrado ter um Firmicutes superior / Bacteroides proporção quando comparada aos controles pareados saudáveis (9,02 vs 3,18, p <0,001). Uma correlação positiva significativa também foi estabelecida entre o Firmicutes / Bacteroides proporção e significam PASI. S,ugerindo que uma mudança na microbiologia intestinal em direção a um subconjunto mais inflamatório (dominante em Firmicutes) pode fazer parte da etiopatia da psoríase.

 É importante notar que a contagem de Actinobacteria também é significativamente maior nos indivíduos não afetados quando comparados aos pacientes com grupo de psoríase.

CONSIDERAÇÕES

A psoríase é uma condição inflamatória da pele comum. Afeta aproximadamente 3% da população mundial e resultante de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. A diversidade ecológica da população microbiana que cobre as lesões é maior que a da pele saudável. Ainda não foi estabelecido se essas alterações na microbiota são causa ou consequência de doença. Interações entre microbiota e sistema imunológico são importantes para estabelecer e manter a homeostase do hospedeiro. A modificação da composição da microbiota pode levar a uma mudança na ativação do sistema imunológico. E, eventualmente, ao desenvolvimento de doenças inflamatórias.

Evidências emergentes apóiam a existência de eixos dinâmicos de interação e comunicação entre órgãos, como o eixo intestino-pele.

A microbiota cutânea desregulada pode se tornar um novo alvo terapêutico em pacientes com psoríase. A restauração da simbiose também pode aumentar a eficácia de tratamentos médicos já estabelecidos. Por esses motivos, são necessárias mais pesquisas sobre a modulação seletiva da microbiota da pele.

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